一、药物代谢动力学与药物作用

药物代谢动力学简称药动学，是研究药物在机体内的吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程的动态规律，这些药动学过程综合表现于血药浓度随时间而变化。药动学参数如半衰期（t_1/2），可作为设计、优选给药方案的依据，以求提高疗效，减少不良反应。

（一）吸收

静脉注射（静脉滴注、静脉推注）系将药物配制成溶液后经静脉直接注射到血液中，起效迅速。其他给药途径，药物则首先要从用药部位透过生物膜进入血液循环（此过程即称为吸收），然后随血流分布到全身各器官组织。

影响药物吸收的因素很多，如药物的理化性质、药物剂型、给药途径以及药物的吸收环境等。而同一药物的不同给药途径，药物吸收的快慢也可能存在明显差异，按吸收快慢顺序排列：吸入给药（肺部）>肌内注射>皮下注射>直肠给药>口服给药>皮肤给药。

（二）分布

药物对组织器官的作用强度与药物的分布并不完全一致。例如，强心苷选择性地作用于心脏，却广泛分布于横纹肌和肝脏；吗啡作用于大脑中枢，却大量集中于肝脏。

影响药物分布的因素较多，一般包括：①药物与血浆蛋白结合的能力；②药物与组织的亲和力；③药物的理化特性；④给药局部器官的血流量。

脂溶性药物容易透过细胞膜进入细胞内，使细胞内液浓度与细胞外间隙液浓度保持平衡。组织中药物浓度增加的速度取决于组织的血流量，脑、心、肾和肝的灌注速度很高，能迅速获得与动脉血浆中相同的药物浓度；反之，灌注缓慢器官的药物浓度增加较慢。

（三）代谢（生物转化）

肝脏是药物代谢（氧化、还原、水解、结合）的主要场所。药物代谢第一阶段反应是氧化、还原及水解等，如单胺氧化、硝基还原。第二阶段反应即结合反应，使药失效，随尿排出。一般说来，脂溶性药物能较广泛地被代谢，并转化成极性更大的衍生物而更易于排泄。

药物在体内代谢主要依靠肝药酶或非肝药酶代谢，其中肝药酶种类较多，最主要的是CYP450酶。肝药酶诱导剂如苯巴比妥、卡马西平、利福平等，可以提高肝药酶活性，使另外一些药物的代谢速率加快。肝药酶诱导剂不仅可以解释连续用药产生耐药性、交叉耐药性及停药敏感化现象，还可用来治疗某些疾病。例如，孕妇产前服用苯巴比妥（60mg/d）2周，可诱导新生儿肝药酶，后者促使血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后自胆汁排泄，可预防新生儿黄疸。肝药酶抑制剂包括CYP1A2抑制剂西咪替丁，CYP2C9抑制剂胺碘酮、氟康唑、氟伐他汀、异烟肼，CYP2C19抑制剂奥美拉唑，CYP3A4抑制剂葡萄柚等。例如，西咪替丁可使茶碱代谢减慢、中毒风险增加。胺碘酮与华法林合用导致INR明显延长，出血风险显著增加。影响最多的是CYP3A4与2D6抑制剂。

肝脏功能出现损害时，很多药物代谢显著减少。设计给药方案时则应减少剂量或减少给药次数，以避免血药浓度过高或持续作用时间过长而中毒。

（四）排泄

肾脏是药物排泄的主要途径。多数药物在肝脏代谢转变为极性较大的水溶性代谢物，在肾小管中不易被吸收，因而易于排泄。

肾小球几乎不能过滤蛋白质，所以只有游离而未结合的药物才能被过滤。尿液pH对于许多弱酸和弱碱性药物的排泄速率是一重要影响因素。尿液pH低时，弱碱性药物（离子化多而不易重吸收）较正常排泄快，而弱酸性药物较正常时排泄慢；尿液pH高时，其结果相反。

肾脏疾病一般影响药物的排泄。如严重慢性肾病时，链霉素、庆大霉素很容易在体内蓄积，引起中毒。

（五）生物利用度与给药途径

任何药物除血管内（静脉推注或静脉滴注）给药外，均有一个利用度问题。药品要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间内释放吸收并被转运到作用部位，并达到预期的有效浓度。大多数药品是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血药浓度以反映药物体内吸收程度和速度，间接预测药品的临床治疗效果。

生物利用度（bioavailability，BA）是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。生物利用度一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的比例，通常用于评价某一种固体制剂的吸收比例；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对比例，是评价同一药物不同剂型之间、同一药物不同厂家之间、同一药物不同批号之间的吸收差异。

生物利用度通常用血药浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）来评估，计算公式如下：

绝对生物利用度BA =［AUC（血管外给药）/AUC（血管内给药）］×100%

相对生物利用度BA′=［AUC（仿制药或试验药）/AUC（原研药或对照药）］×100%

生物利用度是口服制剂仿制药一致性评价中生物等效性（bioequivalence，BE）研究的重要参数。

生物等效性是指两个制剂在服用相同剂量的情况下，其活性成分吸收程度和速度无显著差异。

（六）半衰期和给药间隔

半衰期（t_1/2）通常是指血药浓度下降一半的时间，它反映药物在体内消除的速度。一般未加说明的t_1/2是指按一室模型计算的半衰期；如按二室模型计算的，则为消除相半衰期（t_1/2β）。为了维持比较稳定的有效血药浓度，给药间隔时间不宜超过药物半衰期，但要避免药物的蓄积中毒而给药间隔又不宜短于该药的半衰期。

t_1/2对制订和调整给药方案起着重要的作用。任何一种药物按t_1/2的间隔时间恒量给药，则须经过4~5个半衰期才能达到血浆坪值（“稳态血药浓度”）（表1-1）。

增加用药量则只能增加血药浓度，而不能加速到达坪值的时间。当血药浓度许可在2倍量的范围内变动而且无毒性反应时，可以先服一初剂量（为维持剂量的2倍），然后每经1个半衰期再服一维持剂量。例如，某药的t_1/2为12h，其在体内产生疗效所需最小量是50mg，那么初剂量应服用100mg，而后每12h服50mg，以平衡其消除所损耗药量，即可持续不断地保持血浆中的治疗浓度。